Антиагрегант при ибс рецепт

Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма: ишемической болезни сердца (ИБС) [острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ)], ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей — значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови.

При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого — критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль [1, 6, 8, 10, 17].

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. ИМ — ишемический некроз сердечной мышцы — в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [10].

В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: активация, высвобождение активных биологических веществ (тромбоксаны, аденозиндифосфат АДФ, серотонин, гликопротеиновые (ГП) рецепторы — IIb/IIIa), агрегация и адгезия. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока — ОКС,, включая ИМ. В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов — наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия (с развитием эндотелиальной дисфункции) и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии — коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, создавая белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном А2 — продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, тромбоксан А2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ и тромбоксана А2.

Агрегация тромбоцитов — образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови — происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIb/IIIa через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия — прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов — контролируется фактором Виллебранда.

Таким образом, активация тромбоцитов — ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют четыре группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед Аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, препараты ингибиторов рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, — ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота (АСК) — Аспирин. Третья группа — тиенопиридины (клопидогрел — Плавикс, тиклопидин — Тиклин). Четвертая группа — блокаторы ГП-рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1, 3, 8, 9, 11, 12].

АСК используется в медицинской практике более ста лет. Начиная с 1980-х годов, Аспирин активно применяется в клинической практике при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность Аспирина снизить риск развития острого ИМ и смерти от острой коронарной недостаточности на 41–70%. В 2002 г. Antithrombotic Trialists Collaboration опубликовала данные крупнейшего метаанализа результатов 287 рандомизированных клинических исследований, охвативших 135000 пациентов. Полученные данные свидетельствуют о преимуществах Аспирина у пациентов с высоким риском развития осложнений. В метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз Аспирина (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности по сравнению со средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается побочными действиями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Подобные результаты легли в основу постулата: оптимальная доза Аспирина для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут [1, 4, 8, 11, 13, 17].

Американская диабетологическая ассоциация рекомендует применять АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных диабетом старше 30 лет, сочетающегося с компонентами метаболического синдрома: избыточной массой тела (> 120% от идеальной массы тела, индекс массы тела (ИМТ) > 28 для женщин и > 27,3 для мужчин), атерогенной дислипидемией (триглицериды > 250 мг%, холестерин липопротеидов низкой плотности > 130 мг% и холестерин липопротеидов высокой плотности

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Князева, кандидат медицинских наук
С. А. Мацевич
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

Антиагреганты: клинико-фармакологические подходы к применению при ишемической болезни сердца

Самарский государственный медицинский университет
Профессор В.В. Косарев, д.м.н. С.А. Бабанов

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) известна человечеству около двух тысяч лет Еще в I веке н.э. Плиний в своей книге «История природы» описал случаи внезапной смерти, сочетавшиеся с интенсивными болями за грудиной. У Гарвей зарегистрировал симптоматику разрыва сердца вследствие инфаркта миокарда. В 1772 г английский врач У Геберден в своем докладе Лондонскому Королевскому обществу подробно и точно охарактеризовал клиническую картину «грудной жабы» («геберденова грудная жаба»). В 1909 г на первом съезде российских терапевтов было дано классическое описание клинической картины инфаркта миокарда в основополагающем труде В.П. Образцова и Н.Д. Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий».

В настоящее время тромботические осложнения атеросклероза (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт) являются основными заболеваниями, характеризующими фенотип современного больного и занимающими ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран 2. Медицинская и социальная значимость проблемы все более возрастает в связи с тем, что ИБС часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, причем в течение последних лет наблюдается стойкая тенденция к «омоложению» данной патологии. Каждый пятый американец имеет ту или иную форму сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые объявлены «убийцей нации номер один». В России ситуация выглядит особенно неблагоприятно: на долю ССЗ приходится большинство случаев смерти — 55,4%, при этом атеротромбоз является причиной смертности в 30% случаев 3. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма — ИБС (включая острый коронарный синдром), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей ведущее место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, истощение активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетение процесса фибринолиза.

При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого — критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). Основу фармакотерапии ИБС составляют антиангинальные препараты, лечебный эффект которых является преимущественно гемодинамическим и обусловлен влиянием на функциональные свойства миокарда и коронарный кровоток, что в конечном итоге сводится к уменьшению потребности миокарда в кислороде за счет гемодинамической разгрузки сердца посредством улучшения коронарной перфузии и путем депонирования крови в периферическом сосудистом русле. Предполагается, что эти препараты восстанавливают в условиях стенозирования коронарных артерий баланс между метаболическими потребностями миокарда и коронарным кровотоком. Критерием эффективности антиангинальной терапии считается полное или почти полное устранение приступов стенокардии при привычном образе жизни больного. Антиангинальная терапия осуществляется нитратами короткого и пролонгированного действия, β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов. В настоящее время общепризнано, что назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза и прежде всего ИБС, при атеросклеротическом стенозе коронарных артерий. В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, применяемых в терапии ИБС. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности, включает сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Так, в настоящее время не получено доказательств пользы от назначения дипиридамола как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК или тиенопиридинами у больных ИБС. Считается, что он характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью и риском развития синдрома «обкрадывания» с возможным ухудшением клинической симптоматики стенокардии.

Вторая группа составляет основу современной антитромбоцитарной терапии: непрямые антикоагулянты (варфарин), ингибиторы циклооксигеназы (АСК), блокаторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) (клопидогрел — Лопирел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [3]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного мета-анализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200 тыс. пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений [5,6]. Показано, что назначение антиагрегантов снижает суммарный риск развития сосудистых событий прмерно на 1/4, нефатального инфаркта миокарда — на 1/3, нефатального инсульта — на 1/4, острой сосудистой смерти -на 1/6. Снижение абсолютного риска развития сосудистых осложнений на фоне лечения антитромбоцитарными препаратами на протяжении 2 лет среди лиц, перенесших инфаркт миокарда, составило 36 на 1000 пациентов; у больных острым инфарктом миокарда, получавших лечение в течение 1 мес. — 38 на 1000; у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и лечившихся в течение 2 лет — 36 на 1000; у лиц с острым инсультом, получавших лечение в течение 3 нед. — 9 на 1000. Применение непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол) оправдано у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с перенесенным крупноочаговым инфарктом миокарда передней локализации, при наличии сердечной недостаточности, признаков внутрисердечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен голеней), а также в других клинических ситуациях.

АСК — наиболее старый и известный антиагрегант является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП) (группа производных салициловой кислоты) используется в медицинской практике более 100 лет Его дезагрегационные свойства обнаружены в 1950 году. Механизм его действия связан с блокадой циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА2 — мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Его профилактически назначают для предотвращения дальнейшего тромбообразования, способного повторно закупорить поврежденную или другую артерию. Блокируя лишь один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2, АСК, безусловно, не может решить все проблемы антитромботической терапии больных с острым коронарным синдромом [7]. Начиная с 1980-х гг., АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома с целью предупреждения развития инфаркта миокарда. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снижать риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70% [4]. Однако в ряде независимых исследований острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при остром коронарном сидроме частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.L. Bhatt и E.J. Topol (2003) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [7,8]. Нельзя также забывать и тот факт, что по мнению различных авторов, число резистентных к АСК лиц колеблется от 5 до 40%, при этом число резистентных к АСК пациентов наиболее велико среди больных с обострениями ИБС, развившимися на фоне ее постоянного применения. Имеются основания полагать, что количество резистентных к АСК больных возрастает по мере увеличения длительности его применения.

Кроме того, одной из проблем, связанных с длительным применением АСК, является повреждение ЖКТ, особенно желудка. АСК подавляет активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), защищающего слизистую желудка путем синтеза простагландина PgE2, что приводит к таким побочным эффектам, как формирование язв слизистой оболочки желудка и кровотечению. Достаточно длительное время единственным и практически 100%-м решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм АСК. Однако согласно результатам последних исследований отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм АСК.

Наиболее рекомендуемой в настоящее время базовой группой антиагрегантов, применяемых при ИБС являются антагонисты рецепторов АДФ. Известно, что все медиаторы, активирующие тромбоциты, стимулируют высвобождение АДФ, который запускает каскад процессов, включая дальнейшую активацию и агрегацию тромбоцитов. Основными применяемыми в настоящее время антитромбоцитарными препаратами из данной группы являются тиклопидин и клопидогрел (Лопирел). Оба эти препарата тормозят вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов. Тиклопидин впервые появился в 1978 г. Рекомендуемая доза тиклопидина составляет 250 мг 2 раза в сутки во время еды. Широкому применению тиклопидина препятствуют побочные эффекты: со стороны ЖКТ (понос, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,4% больных, тяжелая в 0,8% случаев), в редких случаях тромботическая тромбицитопеническая пурпура (ТТП). При назначении тиклопидина рекомендуют производить анализ крови с определением содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 нед. в первые 3 мес. лечения. Нейтропения обычно исчезает через 1 -3 нед. после отмены препарата, при ТТП требуется немедленное обменное переливание плазмы крови. В настоящее время специалисты не проявляют энтузиазма в отношении тиклопидина и указывают, что более благоприятные характеристики безопасности и подтвержденная эффективность клопидогрела делают этот препарат в настоящее время ведущим антитромботическим средством.

Клопидогрел (Лопирел) — наиболее известный представитель группы тиенопиридинов, механизм антиагрегантного действия которых связан с необратимым ингибированием P2Y12-рецепторов к аденозиндифосфату, расположенных на мембране тромбоцитов. Лопирел, как и другие представители данной группы -тиклопидин и прасугрель, относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени. Клопидогрел в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300-600 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрел выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [11]. Прасугрель -новый представитель данной группы, пока еще мало изучен. В исследовании TRITON у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на электрокардиограмме с запланированными процедурами чрескожных коронарных вмешательств терапия прасугрелем в сравнении с клопидогрелом ассоциировалась с меньшим числом сердечно-сосудистых событий, но с большим риском возникновения больших кровотечений, включая фатальные [12].

Начиная с конца 1990-х годов, в США и других странах клопидогрел назначается «для снижения риска атеросклеротических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, смерть по причине сосудистого заболевания) у больных атеросклерозом, которые недавно перенесли инсульт, инфаркт миокарда или которые страдают диагностированным заболеванием периферических артерий». В России клопидогрел зарегистрирован под торговыми наименованиями: Лопирел (компания Актавис), Агрегаль, Листаб 75, Трокен и др. При этом многими специалистами — как учеными, так и врачами-практиками, отдается предпочтение Лопирелу по соотношению цена-качество. Лопирел является антиагрегантным средством, специфическим и активным ингибитором агрегации тромбоцитов; оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GP IIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя т.о. агрегацию тромбоцитов. Лопирел уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную др. агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней). Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60%-е подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект Лопирела сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения). Абсорбция у Лопирела высокая; биодоступность — высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы — 94-98%. Метаболизируется Лопирел в печени. Основной метаболит Лопирела — неактивное производное карбоксиловой кислоты, TC_max которого после повторных пероральных доз 75 мг достигается через 1 ч (C_max — около 3 мг/л). Выводится Лопирел почками 50%, через кишечник — 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема — 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50%. Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут. ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин.) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин.) и здоровыми лицами.

Клопидогрел был одобрен к широкому применению, исходя из результатов исследования CAPRIE (клопидогрел по сравнению с АСКу пациентов с повышенным риском ишемических событий) [9]. Это было крупное международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах по сравнению клопидогрела (прием дозы один раз в день) с АСК (325 мг один раз в сутки). Всего было рандомизировано 19185 пациентов, а период наблюдения составил от 1 года до 3 лет (в среднем 1,91 года). В исследование включали три группы пациентов: недавно перенесших инфаркт миокарда (за последние 35 дней), недавно перенесших ишемический инсульт (минимум через 7 дней после его диагностирования и в течение 6 месяцев после диагностирования) и пациенты с объективно установленным заболеванием периферических сосудов. Результаты данного исследования показали, что частота развития одного или более событий из составной конечной точки (инфаркт миокарда, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе АСК составляет 5,83% в год, а в группе клопидогрела — только 5,32% в год. Эта разница была статистически достоверной: p 9 /л), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения. Иногда при бесконтрольном применении препарата возможны кровотечения различной локализации и интенсивности. Редко возможны также бронхоспазм, гепатит, артралгия, гломерулонефрит.

Взаимодействие клопидогрела (Лопирела) с другими лекарственными препаратами. Совместное применение Лопирела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, однако клопидогрел потенцирует действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее одновременное применение АСК в дозе 500 мг 2 раза в сутки не вызывало никакого значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Одновременное применение клопидогрела и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие клопидогрела, однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Комбинированное применение НПВП и клопидогрела требует осторожности. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом и/или нифедипином не выявлено. Фармакодинамическая активность клопидогрела практически не изменяется при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с клопидогрелом. Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют о безопасности применения фенитоина и толбутамида совместно с клопидогрелом. Подобно другим антитромботическим препаратам, клопидогрел следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или патологических состояний, а также в случае комбинированного применения клопидогрела с АСК, НПВП, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или тромболитиками.

Таким образом, одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС, профилактики развития инфаркта миокарда является рациональное назначение дезагрегантов [14,15], и прежде всего клопидогрела. Важное значение имеет увеличение числа пациентов с атеротромбозом, получающих с профилактической целью современные антитромбоцитарные препараты (Лопирел), что улучшит прогноз при данной патологии, для чего необходимо более широкое информирование врачей и пациентов о современных антиагрегантах и их эффективности с позиций доказательной медицины.

Источник