Традиционные нестероидные противовоспалительные препараты: место «золотого стандарта» вакантно
Врачи, профессиональные обязанности которых связаны с необходимостью лечения большого числа больных, испытывающих хроническую боль неонкологической природы (прежде всего, ревматологи и неврологи), нуждаются в наличии среди своего терап
Врачи, профессиональные обязанности которых связаны с необходимостью лечения большого числа больных, испытывающих хроническую боль неонкологической природы (прежде всего, ревматологи и неврологи), нуждаются в наличии среди своего терапевтического арсенала эффективных, удобных и недорогих анальгетических препаратов. Такую позицию на современном фармакологическом рынке занимают неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (н-НПВП) [1, 2]. Это большое семейство т. н. «традиционных» средств, основное фармакологическое действие которых связано с блокадой циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и снижением синтеза провоспалительных простагландинов, терапевтическое применение которых насчитывает более 130 лет — с того момента, когда были опубликованы первые данные об эффективности салициловой кислоты при остром ревматизме [3]. На сегодняшний день в России зарегистрировано и широко используется 11 представителей группы н-НПВП: ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин, пироксикам, лорноксикам, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен, кеторолак, диклофенак и ацеклофенак.
Диклофенак долгое время считался «золотым стандартом» среди НПВП. Обладая умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2 (соотношение ингибирующей активности в отношении этого фермента и его физиологической изоформы ЦОГ-1 составляет примерно 1:1), этот препарат сочетает высокую обезболивающую и противовоспалительную активность и обладает вполне удовлетворительной, по сравнению с большинством других н-НПВП, переносимостью [2, 4, 5]. Так, в 1994 г. Henry D. и сотр. провели анализ всех доступных им данных по частоте развития желудочно-кишечных кровотечений и перфорации язв при использовании различных НПВП, что позволило авторам представить градацию основных представителей этой лекарственной группы в зависимости от риска развития опасных ЖКТ-осложнений. Диклофенак занимал в этом списке почетное второе место, лишь в 2 раза превышая по токсичности наиболее безопасный по тем временам препарат из группы н-НПВП — ибупрофен и далеко оставив позади такие популярные лекарства, как индометацин, пироксикам и кетопрофен [6]. Последующие исследования подтвердили это соотношение. Так, в популяционном исследовании Lanas A. и сотр. (2006) среди н-НПВП риск развития ЖКТ-осложнений на фоне приема диклофенака и ибупрофена также оказался в несколько раз меньше, чем при использовании трех указанных выше препаратов [7].
При этом необходимо отметить, что ибупрофен является относительно безопасным средством лишь при использовании его в низких, анальгетических дозах (до 1600 мг/сутки). Повышение дозы этого препарата закономерно сопровождается нарастанием риска развития лекарственных осложнений, и в стандартных противовоспалительных дозах (до 2400 мг/сутки) он не менее опасен, чем индометацин [6].
Переносимость диклофенака успешно выдерживала сравнение с селективными НПВП в ходе ряда рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в частности, масштабного 18-месячного MIDAL (диклофенак vs этерококсиб, n = 34,701) [8]. Это позволило одному из ведущих мировых экспертов по вопросу эффективности и безопасности этого класса лекарственных средств Singh G. отнести этот препарат к числу «низкотоксичных» НПВП. Мнение Singh G. подтверждается данными популяционного исследования «Comparing Apples with Oranges…» («Сравнение яблок и апельсинов…»), в котором оценивался риск развития опасных ЖКТ-осложнений у 688424 жителей Калифорнии, США, в 1999–2005 гг. регулярно принимавших различные НПВП. Оказалось, что диклофенак вызывал серьезные нежелательные эффекты на 30% чаще, чем знаменитые своей безопасностью «коксибы» — целекоксиб (относительный риск, ОР 0,72) и валдекоксиб (ОР 0,73), и достоверно не отличался от рофекоксиба, но при этом существенно превосходил по своей безопасности такой популярный в США НПВП, как напроксен [9].
Однако следует быть откровенным — слава «золотого стандарта» среди НПВП была завоевана не абстрактным диклофенаком, а оригинальным препаратом, созданным швейцарской компанией Ciba-Gaigi. Этот препарат, в настоящее время выпускаемый фирмой «Новартис», до сих пор широко используется во всем мире, и именно он применялся в ходе большинства известных клинических исследований НПВП, предусматривающих назначение диклофенака в качестве препарата сравнения [2, 4, 5].
К сожалению, репутация диклофенака в нашей стране была испорчена после появления на фармакологическом рынке огромного количества генериков этого препарата. Эффективность и безопасность подавляющего большинства этих «диклофенаков» не была проверена в ходе хорошо организованных и длительных РКИ [5]. Правда, генерики дешевы и вполне доступны социально незащищенным слоям населения нашей страны, что сделало диклофенак самым популярным НПВП в России. По данным опроса 3000 больных в 6 регионах России и Москве, регулярно получающих НПВП, этот препарат использовали 72% респондентов [10]. Однако низкая стоимость, пожалуй, является единственным достоинством дешевых генериков.
Именно с генерическим диклофенаком в последнее время связано наибольшее абсолютное число опасных лекарственных осложнений, наблюдаемых в нашей стране. По нашим данным, среди 3088 ревматологических больных, регулярно принимавших диклофенак, язвы и эрозии ЖКТ были выявлены у 540 (17,5%). Интересно, что частота ЖКТ-осложнений на фоне приема диклофенака не отличалась от частоты подобных осложнений, возникших при использовании общепризнанно более токсичных препаратов — индометацина (17,7%) и пироксикама (19,1%) [11].
Очень важно мнение самих пациентов о безопасности лекарственного препарата, и мнение это основывается, прежде всего, на его субъективной переносимости. Ведь в реальной клинической практике риск развития НПВП-гастропатии — бессимптомных язв и относительно редких, угрожающих жизни осложнений — кровотечений и перфорации (эта патология возникает, к счастью, менее чем у 1 из 100 больных в течение года регулярного приема НПВП) беспокоит пациентов меньше, чем появление выраженной диспепсии. Боли в эпигастральной области, тяжесть и тошнота возникают как минимум у каждого пятого больного, получающего НПВП (по нашим данным, более 30%), причем сами больные определяют четкую взаимосвязь между развитием этих симптомов и приемом лекарств [10, 12–14].
Важно отметить, что развитие диспепсии, в отличие от НПВП-гастропатии, в большей степени определяется контактным действием НПВП, следовательно, зависит от фармакологических свойств конкретного препарата. Зачастую препараты различных коммерческих фирм, содержащие одно и то же действующее вещество, обладают различной переносимостью, и это, прежде всего, относится к дешевым генерикам диклофенака [12].
Из-за широкого применения генериков, существенно потеснивших на фармакологическом рынке более качественный, но существенно более дорогой оригинальный препарат, у многих российских врачей и пациентов создалось мнение о диклофенаке как о препарате с умеренной эффективностью, но с высоким риском нежелательных эффектов. К сожалению, хотя ведущие российские эксперты неоднократно заявляли о существенных различиях в эффективности и безопасности между оригинальным диклофенаком и его дешевыми копиями, до настоящего времени не было проведено каких-либо серьезных клинических исследований в нашей стране для того, чтобы подтвердить это положение.
Другим аспектом проблемы безопасности диклофенака является повышение риска кардиоваскулярных катастроф. Этот вопрос активно обсуждается в последние годы в свете печально знаменитого «кризиса коксибов» и повышенного внимания к возможности класс-специфического негативного влияния НПВП на состояние сердечно-сосудистой системы. Так, согласно данным, полученным McGettigan P. и Henry D. (2006) в ходе метаанализа наиболее крупных наблюдательных и когортных исследований НПВП, применение диклофенака ассоциируется с наибольшим риском развития инфаркта миокарда, по сравнению с другими популярными н-НПВП. Для диклофенака ОР этого тяжелого осложнения составил 1,4, в то время как для напроксена 0,97, для пироксикама 1,06, для ибупрофена 1,07 и для индометацина 1,3 [15].
Определенную тревогу при использовании диклофенака вызывает возможность развития такого редкого, но потенциально угрожающего жизни осложнения, как острый лекарственный гепатит и острая печеночная недостаточность [16]. Еще в 1995 г. медицинским контролирующим органом США (FDA) были представлены данные анализа 180 случаев серьезных осложнений со стороны печени при использовании этого препарата, в т. ч. приведшие к летальному исходу. При этом в США диклофенак не являлся столь широко используемым НПВП (уступая ацетилсалициловой кислоте, ибупрофену и напроксену). К моменту проведения анализа диклофенак применялся в США лишь 7 лет, поскольку был допущен FDA на фармакологический рынок этой страны только в 1988 г. [17].
Суммируя вышесказанное, мы можем заключить, что на сегодняшний день диклофенак не может считаться истинным «золотым стандартом» среди н-НПВП, прежде всего потому, что достаточно высокая частота нежелательных эффектов, возникающих на фоне приема этого препарата, уже не соответствует современным представлениям о безопасной анальгетической терапии.
Альтернативой диклофенака на российском фармакологическом рынке может стать его «ближайший родственник» ацеклофенак. Этот интересный препарат обладает существенными достоинствами — прежде всего, высокой эффективностью, безопасностью и доступностью, позволяющей ему претендовать на место н-НПВП с наилучшим на сегодняшний день сочетанием фармакологических свойств. Ведущие зарубежные и российские эксперты и, прежде всего, академик В. А. Насонова высказали свое положительное мнение по данному вопросу [18–21].
Ацеклофенак — производное фенилацетиловой кислоты, являющейся представителей промежуточной группы (выделяемой отдельными авторами) «преимущественно селективных ЦОГ-2 ингибиторов». Так, по данным Saraf S., соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ-2/ЦОГ-1 у этого препарата составляет 0,26, и это меньше, чем у эталонного селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба — 0,7, хотя и больше, чем у рофекоксиба — 0,12 [22]. Исследование Hinz B. и соавт. (2003) показало, что после приема 100 мг ацеклофенака активность ЦОГ-2 в нейтрофилах человека блокируется более чем на 97%, в то время как активность «физиологической» ЦОГ-1 лишь на 46%. Для приема 75 мг диклофенака это соотношение было существенно хуже и составляло 97% и 82% соответственно [23].
Ацеклофенак обладает высокой биодоступностью, быстро и полностью всасываясь после перорального приема, при этом пиковая концентрация в плазме достигается через 1–3 часа. В человеческом организме он практически полностью метаболизируется в печени, основным его метаболитом является биологически активный 4-гидроксиацеклофенак, а одним из дополнительных, что интересно, диклофенак. В среднем через 4 часа половина препарата покидает организм, причем 70–80% экскретируется с мочой, а примерно 20% попадает в кал. Концентрация препарата в синовиальной жидкости составляет 50% от плазменной [22, 24].
Помимо основного фармакологического эффекта (блокады ЦОГ-2), для ацеклофенака доказано подавление синтеза важнейших провоспалительных цитокинов — таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) [22]. Снижение ИЛ-1 — ассоциированной активации металлопротеиназ является одним из важнейших механизмов, которым определяется позитивное влияние ацеклофенака на синтез протеогликанов суставного хряща. Это свойство относится к числу главных достоинств этого препарата, поскольку служит дополнительным аргументом в плане целесообразности его использования при наиболее частом ревматологическом заболевании — остеоартрозе (ОА) [21, 24]. Масштабным подтверждением этого факта стало исследование Dingle J. (1999), в ходе которого было проанализировано влияние 13 различных НПВП на состояние хряща (650 проб, взятых у больных с ОА и в качестве контроля материал от 180 лиц без патологии суставов). Согласно полученным результатам, ацеклофенак был отнесен к числу препаратов, активно подавляющих катаболизм хрящевой ткани. Это особенно важно, учитывая тот факт, что для многих других н-НПВП — индометацина, ибупрофена и диклофенака in vitro показано отсутствие эффекта или даже негативное влияние на состояние суставного хряща [25].
Такие данные были получены, в частности, в исследовании Blot L. и соавт. (2000), материалом для которого послужили биоптаты медиального надмыщелка бедра от 40 больных умеренно выраженным или тяжелым гонартрозом. Хрящевая ткань была инкубирована с добавлением меченого глюкозамина в присутствии или отсутствии (контроль) ацеклофенака, мелоксикама и диклофенака. В дальнейшем с использованием анион-обменной хромотографии оценивалась концентрация хондроитина и гиалуроновой кислоты как маркеров активности хрящевого метаболизма. Согласно полученным результатам, диклофенак не оказывал значимого эффекта на метаболизм хряща, в то время как ацеклофенак и мелоксикам имели достоверно стимулирующее влияние [26].
Ацеклофенак применяется в клинической практике с конца 80-х годов, и по данным на 2004 г. им было пролечено более 75 млн человек в мире [18]. В настоящее время на фармакологическом рынке представлено 18 различных препаратов ацеклофенака: Aceclofar (AE); Aceflan (BR); Air-Tal (BE); Airtal (CL, ES, PT); Airtal Difucrem (ES); Aital (NL); Barcan (DK, FI, NO, SE); Beofenac (AT, DE); Berlofen (AR); Biofenac (BE, GR, NL, PT); Bristaflam (AR, CL, MX); Falcol (ES); Gerbin (ES); Locomin (CH); Preservex (GB); Proflam (BR); Sanein (ES); Sovipan (GR). В России ацеклофенак зарегистрирован с 1996 г. и используется под торговой маркой «Аэртал».
Доказательная база эффективности и безопасности ацеклофенака хорошо представлена в работе Dolley M. (2001). Эта работа является, вероятно, наиболее крупным метаанализом, оценивающим результаты 13 РКИ с активным контролем (n = 3574), а также наблюдательных, когортных и нерандомизированных исследований (суммарно 142746 больных). Доказана эффективность ацеклофенака в отношении выраженности боли при ревматических и неревматических заболеваниях, улучшение функции и повышение активности при остеоартрозе и дорсопатиях, а также влияние на число воспаленных суставов и утреннюю скованность при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите. При этом лечебное действие этого препарата не меньше, а в ряде ситуаций несколько выше, по сравнению с диклофенаком, кетопрофеном, ибупрофеном и напроксеном [24].
Наибольшее число хорошо организованных исследований эффективности и безопасности ацеклофенака связано с лечением ОА. При этом заболевании ацеклофенак успешно выдержал сравнение с парацетамолом, пироксикамом, напроксеном и диклофенаком (табл.).
Так, в недавней работе Batlle-Gualde E. и соавт. (2007), 168 больных ОА в течение 6 недель принимали ацеклофенак 200 мг/сутки или парацетамол 3 г/сутки. Исследование выявило несомненное преимущество ацеклофенака — снижение боли по ВАШ было больше на 7,6 мм, индекса Лекена на 1,6, отсутствие эффекта отмечалось лишь у 1 больного (при приеме парацетамола — у 8), р = 0,001. Суммарное число каких-либо нежелательных эффектов не различалось и составило 29% и 32% соответственно [27].
В 12-недельном РКИ Ward D. и сотр. (1995) было показано более высокое лечебное действие ацеклофенака в дозе 200 мг/сутки по сравнению с диклофенаком 150 мг/сутки у 397 больных ОА. Так, существенное (более 50%) уменьшение выраженности боли отмечалось у 71% и 59% больных (р = 0,005) соответственно. При этом неприятные симптомы со стороны ЖКТ достоверно реже возникали на фоне приема ацеклофенака, в частности, диарея возникла лишь у 1%, в то время как при терапии диклофенаком у 6,6% больных [28].
По результатам аналогичного по дизайну, длительности и размеру исследуемой группы (n = 374) исследования Kornasoff D. и сотр. (1997), ацеклофенак 200 мг был столь же эффективен, как напроксен 1000 мг/сутки в отношении выраженности боли и нарушения функции у больных гонартрозом. При этом нежелательные эффекты возникли у 12,6% и 16,3% больных соответственно [29].
Близкие данные были получены Perez Busquier M. и сотр. (1997). В этом 2-месячном РКИ (n = 240, больные с гонартрозом) лечебное действие ацеклофенака 200 мг/сутки оказалось аналогично эффекту пироксикама 20 мг/сутки. Однако диспепсия возникла у 24 и 33 больных, при этом у 7 больных, получавших пироксикам, нежелательные эффекты явились причиной отмены терапии, а у одного развилось опасное желудочно-кишечное кровотечение, в то время как серьезных осложнений на фоне ацеклофенака не было [30].
Ацеклофенак хорошо зарекомендовал себя при лечении ревматоидного артрита (РА). В работе Martin-Mele E. и сотр. (1998) эффективность этого препарата в дозе 200 мг/сутки сравнивалась с кетопрофеном 200 мг/сутки у 169 больных РА. В течение трех месяцев наблюдения оба препарата обеспечивали существенное снижение выраженности боли, улучшение общего самочувствия, при этом также было отмечено достоверное уменьшение выраженности артритов (снижение индекса Ричи) и длительности утренней скованности. Ацеклофенак был несколько более эффективен — лечение было прервано из-за неэффективности лишь у 4 больных, в то время среди принимающих кетопрофен — у 7. Очень важно, что ацеклофенак продемонстрировал лучшую переносимость, поскольку побочные эффекты стали причиной его отмены у 2 больных, по сравнению с 11 больными, получавшими препарат сравнения [31].
В работе Schaltenkircher M. и сотр. (2003) была изучена сравнительная эффективность ацеклофенака 200 мг/сутки и диклофенака 150 мг/сутки у 227 больных с болью внизу спины. Через 10 дней лечения среднее снижение выраженности боли было одинаковым: -61,6 и -57,3 мм по ВАШ соответственно. Однако полное излечение от боли отмечалось у 6 больных, принимавших ацеклофенак, и лишь у одного, получавшего диклофенак. При этом хотя бы один нежелательный эффект возник в группе ацеклофенака несколько реже, чем в контроле — 14,9% и 15,9% соответственно [32].
Эффективность ацеклофенака была показана не только при ревматических заболеваниях, но и при таком нередком патологическом состоянии, как дисменорея. Так, Letzel H. и сотр. (2006) показали, что однократное или повторное применение ацеклофенака столь же успешно купирует боли, как и напроксен 500 мг, существенно превосходя действие плацебо [33].
Возможность использования ацеклофенака в комплексной терапии послеоперационной боли была изучена на классической модели стоматологических манипуляций (экстракция зуба). В работе Presser Lima P. и сотр. (2006) было показано, что этот препарат оказывал эффективное обезболивающее действие, особенно в той ситуации, если первый прием проводился в режиме «предоперационной анальгезии», т. е. за 1 час до удаления зуба [34].
Наиболее крупным исследованием, посвященным изучению эффективности ацеклофенака в реальной клинической практике, стала европейская программа оценки удовлетворенности врачей и пациентов результатами анальгетической терапии (Lammel E. и сотр., 2002). Исследуемую группу составили 23 407 больных в Австрии, Бельгии, Голландии и Греции, испытывающих боли, связанные с ревматической патологией (РА, ОА, АС и дорсопатии), травмами и перенесенными операциями. Любопытно, что более половины из них были неудовлетворены предшествующей терапией НПВП, что явилось причиной для перехода на ацеклофенак. Длительность терапии и число визитов не лимитировались и определялись лечащими врачами исходя из клинической ситуации.
Результаты исследования были оценены его организаторами как превосходные. В конце периода наблюдения 85% больных оценили эффективность ацеклофенака как «очень хорошую», у 32% отмечалось полное купирование боли, а число пациентов, на момент включения оценивающих боль как «тяжелую», сократилось с 41% до 2% [35].
Фактически параллельно с работой Lammel E. и сотр. в Великобритании было проведено знаменитое исследование SAMM, целью которого было сравнительное изучение безопасности ацеклофенака в реальной клинической практике (контролем выступил диклофенак) (рис. 1). Ацеклофенак был назначен 7890, а диклофенак 2252 пациентам с РА, ОА и АС сроком на 12 месяцев. Исследование завершили 27,9% и 27,0% больных, средняя длительность приема НПВП составила около полугода. Полученные данные вполне оправдали надежды исследователей — ацеклофенак достоверно превосходил препарат сравнения по своей безопасности: суммарное число осложнений составило 22,4% и 27,1% (р
А. Е. Каратеев, доктор медицинских наук
ГУ ИР РАМН, Москва
Источник
