Снотворные средства фармакология рецепты

Снотворные препараты (фармакология)

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Снотворные препараты

Снотворные препараты. Фазы сна
Сон является жизненной необходимостью для человека. Здоровые люди проводят во сне приблизительно 1/3 часть жизни. При этом крайне важным фактором здоровья человека является достаточное время сна. Между тем, в наш век многие люди жалуются на недостаточность сна, бессоницу, в результате чего увеличивается количество потребляемых снотворных и успокаивающих средств. Часто они используются без разбора, так как их число велико. Нередко к ним развивается привыкание, а также развиваются острые отравления.
Физиологическая активность связана с циркадными ритмами, чередуются фазы сна и бодрствования.

Фазы сна:
1. стадия А – «расслабленного бодрствования» переход от бодрствования ко сну.
2. стадия В – латентный период сна засыпание (самый поверхностный сон)
3. стадия С – поверхностной сон, спящий человек уже не реагирует на слабые внешние раздражители
4. стадия D – умеренно глубокий сон
5. стадия Е – глубокий сон

Последние 2 стадии выделяются по чисто физиологическим параметрам. В этих стадиях – резкое снижение болевой чувствительности, отсутствие реакции на сильные раздражители. Ото охранительные стадии. Отдыхает ЦНС, прекращается поток болевой импульсации. После сильного болевого раздражителя человек спит – защитный характер.

На основании электраэнцефалиграмм выделяют:
1. Медленный синхронизированный сон 75 – 80%
2. Быстрый десинхронизированный сон 20 – 25%

Во время сна переработка информации полученной в течение дня и предшествующие дни. В фазе быстрого сна человек видит сны.Чередование быстрой и медленной фазы за ночь 4 раза.

• Инсомния – расстройства, связанные с трудностями начала или поддержания сна.
• Гиперсомния – повышенная потребность в сне (более 12 часов).

Более раннее или позднее засыпание, сон в дневное время суток, бодрствование в ночные часы – нарушение режима и смена часовых поясов может привести к расстройству ритму сна.
Инверсия циклов сна – процесс, когда происходит перестройка засыпания организма (днем спит, ночью нет)
Назначение снотворных производится с целью восстановление физиологического сна.

К снотворным относятся средства, способствующие развитию и нормализации сна (вызывающие желание спать). Число снотворных средств в настоящее время велико. Но практическое значение имеют только несколько групп препаратов.

Снотворные препараты. Классификация

По химическому строению:
1. Барбитураты
Барбитураты длительного действия (6 – 8 ч) (барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал, эстимал)
Барбитураты средней продолжительности действия (4 – 6 ч) (этаминал-натрия)
2. Производные бензодиазепина и других гетероциклических систем (нитразепам, неозипам, радедорм, триксолам, рогипнол)
3. Снотворные алифатического ряда (хлоргидрат, хлоробутанолгидрат, бромизовал, натрия оксибутират)

По поколениям:
1-ое поколение – средства с наркотическим типом действия: барбитураты (барбитал, барбитал – Na, эстимал, этаминал – Na, фенобарбитал и др.) и алифатического ряда (хлоралгидрат, хлоробутанолгидрат (хлорэтон), бромизовал Na оксибутират)

2- ое поколение – производные безодиазепина: нитразепам, флунитразепам, триазолам, феназепам, бротизолам. Появились в 60-ых годах. Имеют гипоногенное, успокаивающее, центральное, нейролаксирующее действие. Сон более физиологичен.
Побочные действия: дневная сонливость, головная боль, нарушение координации, лекарственная зависимость сильнее, чем барбитураты

3-ие поколение – современные: зопиклон, имован
Применяются при хронических нарушениях сна, при ночных пробуждениях, при затрудненном засыпании, расстройства равновесия
Побочные действия: головная боль, сонливость в дневное время, кошмарные галлюцинации.

Снотворные препараты. Качества:

• эффективный гипнотик
• способствовать быстрому наступлению сна
• способствовать поддержанию сна
• после окончания утреннего пробуждения нет ощущения вялости, разбитости, усталости
• не должен оказывать выраженных побочных влияний на пациента, это не должно препятствовать хорошей социальной адаптации пациента

Противогистаминные препараты пробовали применять в качестве снотворных, так появился препарат Донормил – производное этанол амина, выпускается виде таблеток, шипучие таблетки для растворения. Механизм действия: центральное действие на мускариновые рецепторы и на гистаминные Н1 рецепторы, расположенные в ЦНС. Не нарушает фазы нормального сна и мало влияет на циркадные ритмы.
Но следует помнить, что одновременно с барбитуратами усиливается угнетающее действие на ЦНС.

Снотворные препараты. Общие принципы назначения
1. Начинать лечение нарушения сна с растительных снотворных препаратов или с содержанием мелатонина
2. Преимущественное использование короткоживущих препаратов, типа зопиклона (пиклодорм). Барбитураты способны подвергаться кумуляции, накапливаться в тканях развитие абстинентного синдрома
3. Длительность назначение не должна превышать 3 недель (оптимально 10-14 дней)
4. Пациентам старших возрастных групп назначать половину суточной дозировки, учитывать взаимодействие с другими лекарствами
5. Учитывать синдром апноэ во сне
6. Больным, длительно получающим снотворные, необходимо проводить «лекарственные каникулы».

Снотворные препараты. Фенобарбитал
Фенобарбитал (порошок и таблеки по 0, 005, 0, 05, 0, 1).

Различают 3 основных фармакологических эффекта барбитуратов и, в частности, фенобарбитала:
1. Снотворный эффект. Обычно этот эффект проявляется через 30-40-50 минут после приема внутрь таблетки фенобарбитала и в среднем продолжается 8-10 часов. Это длительно действующий препарат.
2. В малых дозах, составляющих 1/3-1/5 и менее от снотворной дозы, фенобарбитал оказывает седативный, успокаивающий эффект.
3. Противосудоржный, а точнее, противоэпилептический эффект. Надо сказать, что все барбитураты оказывают противосудорожное действие. Данный препарат специфически активен для профилактики больших, генерализованных судорожных эпилептических припадков (Grand mal). Практически неактивен при малых эпилептических припадках (Petit mal).
4. Кроме того, фенобарбитал повышает активность микросомальных ферментов печени.

Показания к применению барбитуратов (фенобарбитала).
1. Фенобарбитал используют как седативное средство. С этой целью используют барбитураты редко, так как их в настоящее время в большинстве случаев заменяют бензодиазепинами, обладающими явными преимуществами. На сегодня седативный эффект фенобарбитала отошел на задний план.
2. Фенобарбитал используется в качестве снотворного. Как снотворное он назначается при разных, любых видах бессоницы. Однако здесь есть одно но, о котором нужно всегда помнить. Выписывая рецепт фенобарбитала в качестве снотворного, врач обязан в сигнатуре указать, что прием таблетки больной должен осуществить за 40-50 минут до сна. Более того, следует четко пояснить больному, что это значит. Дело в том, что характер сна очень индивидуален, варьирует у разных лиц. У одних сон глубокий, у других поверхностный и чуткий. В последнем случае человек засыпает с турдом, спит меньше, чаще просыпается. Продолжительность сна у такого человека уменьшается, либо сон тяжелый, со сновидениями и кошмарами.
3. Фенобарбитал, стимулируя функции печени, повышает продукцию глюкуронилтрансферазы, обеспечивающей метаболизм билирубина, поэтому его применяют для лечения некоторых типов желтухи новорожденных.

Побочные эффекты барбитуратов (Фенобарбитала)
Наиболее существенным побочным эффектом всех снотворных, а барбитуратов особенно, является эффект последствия. Этот эффект проявляется в том, что даже после однократного приема барбитуратов на следующий день после пробуждения человека ощущает вялость, разбитость, нарушение психомоторных реакций, адинамию, чувство неудовлетворенности сном, сонливость, раздражительность, тошноту. Это состояние и есть эффект последствия, последействие. По английски это называется удачным термином “Hang over” эффект, то есть дословно “похмелье”.

Последствие обусловлено 2-мя причинами.
1. Барбитураты медленно выводятся из организма, а значит длительно действуют. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последствие. Так, например, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50 процентов (t 1/2 – полупериод выведения) происходит примерно через 3-4 дня, а поэтому и последствие наблюдается практически всегда и очень выражено. Следует также отметить, что для барбитуратов при их повторном применении характерна материальная кумуляция, что связано с их медленной элиминацией и связыванием барбитуратов с белками плазмы.
2. Второй причиной последствия является то, что барбитураты существенно нарушают нормальную структуру сна. В структуре сна здорового человека различают 2 типа сна. Такое разделение осуществлено на основании данных ЭЭГ, электроокуло- и электромиограммы с помощью электрофизиологических исследований сна человека. Один тип сна характеризуется появление “сонных веретен” и медленных, достаточно высоких, волн на ЭЭГ, неподвижностью глазных яблок и напряжением мышц подчелюстной области.
Это так называемый “медленный” сон, медленноволновый сон (ортодоксальный, передмозговой, синхронизированный сон). Другой тип сна характеризуется исчезновением “сонных веретен” на ЭЭГ, глазные яблоки находятся в быстром движении, мышцы подчелюстной области расслаблены. Этот тип сна относится к быстрому или парадоксальному сну (заднемозговой, десинхронизированный). Быстроволновый сон в англоязычной литературе еще обозначают как REM-фаза. Быстрый сон характеризуется повышением АД и тахикардией.

Парадокс этого сна состоит в том, что несмотря на глубокий сон человека, на ЭЭГ регистрируется картина, свойственная периоду бодрствования; это свидетельствует о высокой интенсивности в данное время обменных процессов в нейронах, процессов консолидации памяти. Быстрый сон сопровождается сновидениями, повышением кровотока в мозге. У здоровых молодых лиц медленный сон предшествует быстрому, который в течение ночи наступает с интервалами около 90 минут. Быстрый сон по времени составляет 20-30 минут по нескольку раз за ночь и в целом занимает около 20-25 процентов от общего времени сна.

Нормальный сон, состоящий из двух типов, может меняться при различных заболеваниях, а также под влиянием лекарственных средств. Угнетение фенобарбиталом функциональной активности специфических и неспецифических структур ствола головного мозга и корковых анализаторов приводит к развитию снотворного действия препарата. Оказалось, что большинство снотворных средств, а точнее все препараты, а особенно барбитураты, существенно изменяют нормальную структуру сна.

Прежде всего это касается “быстроволнового” сна, когда увеличивается латентный период появления первой фазы “быстрого” сна, уменьшается общая продолжительность его. Длительность, “удельный вес” медленноволновой фазы сна, соответственно возрастает. Другими словами, барбитураты (фенобарбитал) угнетает REM-фазу, подавляет ее. Поэтому и отмечается развитие эффекта последействия.

Побочные эффекты при отмене барбитуратов:
1. Отмена снотворных, барбитуратов сопровождается феноменом “отдачи”, выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом, продолжительность “быстрого” сна определенное время превышает обычные величины, отмечается обилие сновидений, кошмары, частые пробуждения. В этой связи поиск идеальных снотворных средств весьма актуален.
2. При неоднократном применении барбитуратов быстро развивается толерантность, что связывается со способностью барбитуратов индуцировать активность микросомальных ферментов гепатоцитов. Последнее ускоряет метаболизм антикоагулянтов для приема внутрь, глюкокортикоидов, бутадиона.
3. Фенобарбитал может взаимодействовать и усиливать (потенцировать) действие алкоголя, антигистаминных средств (гистамина), транквилизаторов.
4. К барбитуратам развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая).
5. Кроме того, к побочным эффектам относят также возбуждение, головную боль, рвоту, мышечные боли, аллергические реакции, анемию.

Снотворные препараты. Нитразепам
Следующая группа снотворных средств – это снотворные из группы транквилизаторов. Прежде всего Нитразепам (Nitrazepamum – таблетки по 0, 005 и 0, 01), являющийся производным бензодиазепина. Многие транквилизаторы, относящиеся к группе бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью (нитразелам, сибазон, или диазепам, феназепам).

Но у нитразепама это свойство является доминирующим, поэтому последний и находит в настоящее время широкое применение как снотворное средство. Несмотря на то, что это один из препаратов современных транквилизаторов, по основному фармакологическому эффекту нитразпам относят к снотворным. В нашей стране препарат выпускается под названием нитразепам, в Венгрии – эуноктин, в Германии выпускается как радедорм.

Нитразепам является одним из лучших снотворных препаратов. Обладает:

• снотворной,
• седативной (транквилизирующей),
• противосудорожной,
• миорелаксирующей (мышечно-расслабляющей) активностью.

Обладает целым рядом преимуществ как снотворное перед барбитуратами.

1. Действует через 20-30 минут после принятия таблетки.
2. Снотворный эффект длится 6-8 часов.
3. Обладает большей широтой терапевтического действия и поэтому практически исключает возможность отравления; нитразепам менее токсичен.
4. Главное преимущество то, что нитроозепам в меньшей степени, чем барбитураты, подавляет REM-фазу сна, то есть в меньшей степени изменяет структуру сна. Клинически сон, вызыванный нитрозепамом, более освежающий, с менее выраженным по сравнению с барбитуратами эффектом последействия (T 1/2 = 18-34 часа).
5. Нитразепам почти не индуцирует активность микросомальной ферментной системы печени.
6. Меньше взаимодействует с другими препаратами, хотя может как и барбитураты, усиливать и пролонгировать действие средств для наркоза, спирта этилового, наркотических анальгетиков.
7. К нитразепаму реже развивается наркомания.

Благодаря перечисленным преимуществам в настоящее время нитразепам и аналогичные ему бензодиазепины считаются препаратами выбора в качестве снотворных средств. Особенно эффективны такие средства при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Источник

Снотворные средства фармакология рецепты

Снотворные и седативные средства

Снотворные и седативные средства

Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна. Они оказывают угнетающее действие на межнейронную (синаптическую) передачу в различных образованиях центральной нервной системы (ЦНС) (например, в коре большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой группы лекарственных средств характерна определенная локализация действия.

Снотворные деформируют формулу сна, подавляя фазу быстрого сна. Спровоцированный ими сон отличается от естественного. Значительным недостатком снотворных препаратов является провоцируемое им чувство утомления и разбитости, отмечаемое после пробуждения, что негативно сказывается на общем состоянии и трудоспособности пациента.

Существующие подходы к лечению инсомнии можно условно разделить на лекарственные и нелекарственные.

Среди нелекарственных методов выделяют: 1) соблюдение гигиены сна; 2) психотерапию; 3) фототерапию; 4) энцефалофонию («музыка мозга») и др.

Лекарственные методы лечения инсомнии предполагают использование медикаментозных средств, обладающих гипногенным эффектом, среди которых в настоящее время в клинической практике используют анксиолитики (транквилизаторы) бензодиазепинового ряда, относящиеся к психотропным веществам.

В зависимости от механизма действия и химического строения выделяют следующие группы снотворных средств:

Снотворные средства – агонисты бензодиазепиновых рецепторов:

• Производные бензодиазепина (нитразепам, лоразепам, нозепам, темазепам, диазепам, феназепам, флуразепам);
• Препараты разного химического строения («небензодиазепиновые» соединения) (золпидем, зопиклон);

Снотворные средства с наркотическим типом действия:

• Гетероциклические соединения (производные барбитуровой кислоты (барбитураты), этаминал-натрий);
• Алифатические соединения (хлоралгидрат).

Другие средства, применяемые для лечения инсомний

• Препараты мелатонина;
• Средства растительного происхождения.

В зависимости от времени наступления снотворного эффекта выделяют:

• Препараты быстрого действия – наступление сна через 15-30 мин после приема (амобарбитал, бромизовал, глутетимид, доксиламин, зопиклон, лоразепам, метаквалон, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, флуразепам);
• Препараты относительно медленного действия – наступление сна через 30-60 мин (фенобарбитал).

По длительности снотворного эффекта различают снотворные препараты, вызывающие короткий и длительный сон. Самый короткий сон (4-5 ч) отмечается при приеме ми-дазолама и триазолама. Данные препараты не оказывают постсомнического действия. Более длительный сон (5-6 ч) наблюдается при использовании бромизовала и лоразепама, а также глутетимида и зопиклона. Сон средней продолжительности (6-8 ч) характерен для амобарбитала, лоразепама, метаквалона, нитразепама, фенобарбитала и флуразепама. Наиболее длительный сон (7-9 ч) наступает после приема флунитразепама.

Нередко для коррекции нарушений сна применяют седативные средства, такие как препараты травы пустырника, корневища с корнями валерианы лекарственной, листьев мяты перечной и другие, различные немедикаментозные методы (соблюдение режима и созданием условий для сна), а также некоторые транквилизаторы с седативным эффектом. Однако при истинной инсомнии (бессоннице) единственно эффективным средством является применение снотворных препаратов.

Механизм действия

Препараты группы барбитуратов оказывают свое действие преимущественно на уровне стволовых структур, производные бензодиазепина – лимбической системы и ее связей с другими структурами, обеспечивающими циклическую смену сна и бодрствования.

Анксиолитики бензодиазепинового ряда обладают анксиолитической, снотворной, седативной, противосудорожной, мышечнорасслабляющей и амнестической активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени – на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обусловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия является результатом активации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение патологической импульсации.

Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов обусловлен их взаимодействием с соответствующими бензодиазепиновыми рецепторами, являющиеся частью макромолекулярного комплекса ГАМКА-рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМКА-рецепторам и усиливают его тормозное действие. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. Наряду со снотворным действием производные бензодиазепина обладают транквилизирующим, антиневротическим, анксиолитическим действием, что нередко позволяет использовать их и с этой целью.

Как и бензодиазепины барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКд-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМКд-рецепторам, что приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, барбитураты нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых), оказывают антагонистическое действие в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.). Помимо этого, отмечается снижение внутриклеточного энергетического обмена в результате уменьшения активности митохондрий и угнетения углеводного обмена, что обуславливает антигипоксическое действие барбитуратов. Наряду со снижением возбудимости дыхательного центра, барбитураты уменьшают его чувствительность к физиологическому раздражителю (СО₂), что при повышении дозы препарата приводит к угнетению кардиореспираторной деятельности. Кроме того, барбитураты усиливают активность микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации других лекарственных средств, применяемых одновременно, что способствует снижению эффективности последних.

Наряду со снотворным эффектом, все препараты этой группы в небольших дозах оказывают седативное действие, нормализуют легкие формы вегетативной дисфункции. Противоэпилептическое действие свойственно золпидему, фенобарбиталу и производным бензодиазепина нитразепаму, флунитразепаму, клометиазолу, аналгезирующее – метаквалону, спазмолитическое – фенобарбиталу, антигистаминное действие свойственно доксиламину.

Фармакокинетика

Снотворные лекарственные средства, принятые внутрь, попадают в кровь из тонкой кишки. Скорость этого процесса зависит от свойств препарата, а также от состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики, особенностей содержимого и рН среды. В организме большинство снотворных средств, подвергаются биотрансформации, с участием микросомальных ферментов печени. В процессе метаболизма путем конъюгации и оксидации происходит трансформация молекул лекарственного средства. При этом из более крупных молекул, главным образом липофильных, образуются относительно мелкие гидрофильные молекулы, выделяемые из организма с мочой. Элиминация снотворных лекарственных средств и их метаболитов из организма происходит почками, в меньшей степени через пищеварительный тракт, у кормящей матери – с молоком, что необходимо учитывать при грудном вскармливании. Снотворные бензодиазепинового ряда различаются главным образом по фармакокинетике. Часть из них подвергается биотрансформации с образованием активных длительно действующих метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продолжительность действия складывается из длительности эффектов как исходного вещества, так и его метаболитов. Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они быстро инактивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве снотворных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени. По продолжительности психоседативного действия производные бензодиазепина представлены следующими группами:

1. Препараты средней продолжительности действия:

• а) Т½ 12-18 ч – лоразепам, нозепам, темазепам;
• в) Т ½ 24 ч – нитразепам.

1. Препараты длительного действия: Т½ 30-40 ч и более – феназепам, флуразепам, диазепам.

Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6-8 ч. Однако чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. При повторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая находится в прямой зависимости от длительности их действия. Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене бензодиазепинов, более типичен для кратковременно действующих препаратов. Во избежание этого осложнения, лекарственные средства следует отменять постепенно. Одним из широко применяемых препаратов этой группы является нитразепам. Снотворное действия нитразепама после его введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Препарат усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудистую систему здоровых людей практически не влияет. Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание. Антагонистом бензодиазепиновых агонистов является флумазенил.

Синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам. К этой группе препаратов относятся золпидем и зопиклон. Места их связывания с бензодиазепиновыми рецепторами отличаются от таковых для бензодиазепинов. Однако и они приводят к активации ГАМКА-рецепторов, более частому открыванию хлорных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс торможения, который лежит в основе развивающегося снотворного и седативного эффектов. Золпидем является производным имидазопиридина. Оказывает выраженное снотворное и седативное действие. В незначительной степени выражены анксиолитический, мышечно-расслабляющий, противосудорожный и амнестический эффекты. Избирательно взаимодействует с первым подтипом бензодиазепиновых рецепторов (BZ1-, или ω1-подтип). Мало влияет на фазы сна. Сходен с золпидемом препарат зопиклон – производное циклопирролона. Обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, мышечно-расслабляющим и противосудорожным эффектами. При длительном применении препарата возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая), в связи с чем длительность применения не должна превышать 4 недели.

Среди препаратов группы барбитуратов выделяют лекарственные средства длительного действия (фенобарбитал) и средней продолжительности действия (этаминал-натрий). Однако независимо от принадлежности к группе длительность сна составляет 8 ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции. В прекращении действия снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из которых – энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени. Чаще всего происходит окисление (гидроксилирование радикалов при C5). В связи с этим при печеночной недостаточности, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается, большей частью для препаратов, подвергающихся биотрансформации (этаминалнатрий) в печени.

Барбитураты (особенно фенобарбитал) способны вызывать индукцию микросомальных ферментов, в связи с этим при повторном введении лекарственных средств скорость их метаболизма возрастает, что является одной из причин развития привыкания к ним. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости биотрансформации соединений из других химических групп. Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит и от скорости их выведения почками. Это относится к соединениям, которые в значительной степени выводятся почками в неизмененном виде (фенобарбитал). При нарушении функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется. Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в организме, а именно снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.

При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения может отмечаться последействие – ощущение вялости, разбитости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем более выраженные последействия. Так, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы (Т1/2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие наблюдается относительно часто. В меньшей степени оно отмечается после применения этаминал-натрия (его Т1/2 составляет 30-40 ч). Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из организма (например, у фенобарбитала). При длительном применении препаратов развивается дефицит фазы «быстрого» сна. Как отмечалось, при резкой отмене препаратов возникает так называемый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.

Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использовании привыкание к ним выявляется примерно через 2 недели после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1-3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть. Применяют барбитураты внутрь, реже – ректально. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые барьеры. Выделяются почками.

Ряд снотворных средств относится к алифатическим соединениям. Одним из них является хлоралгидрат – первое синтетическое снотворное, применяемое в клинической практике. Препарат оказывает выраженный снотворный эффект, способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что практически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолговатого мозга). Лекарственное средство быстро всасывается из кишечника, свободно проходит через тканевые барьеры. В организме превращается в трихлорэтанол (по свойствам аналогичен хлоралгидрату).

Хлоралгидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками. При повторном введении в организм развивается привыкание к препарату и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает. Применяют хлоралгидрат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15- 30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства. При применении хлоралгидрата возможно неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце с развитием токсических эффектов на фоне патологических изменений этих органов, а также при передозировке препарата. Кроме того, хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие, в связи с чем его назначают в сочетании со слизями. Наиболее целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата – 1-3 дня.

Место в терапии

Основным показанием для применения снотворных средств является нарушение сна с затрудненным засыпанием, интрасомническими расстройствами и ранним пробуждением.

При преходящих и кратковременных нарушениях сна рекомендуют прием короткодействующих бензадиазепинов, зопиклона или золпидема, а также транквилизаторов с седативным действием. При хронических нарушениях сна выбор препарата зависит от выраженности и стойкости нарушений, их характера и возможности коррекции. При стойких, выраженных нарушениях применяют лекарственные средства с сильным снотворным действием в высоких дозах, иногда приближающихся к максимально допустимым: флунитразепам, золпидем, зопиклон, а также барбитураты в сочетании с транквилизаторами седативного, анксиолитического действия в средних терапевтических дозах. При умеренно выраженных нарушениях сна применяют те же препараты в меньших дозах или лоразепам, нитразепам в средних терапевтических дозах. При легких нарушениях достаточно назначения бромизовала, седативных средств, транквилизаторов с седативным и анксиолитическим действием.

Затруднения при засыпании обычно связаны с психоэмоциональным напряжением, чувством тревоги и ригидностью аффективной реакции. Для их купирования в большинстве случаев достаточно приема транквилизаторов с седативным действием за 1-2 ч до сна. При более выраженных затруднениях засыпания рекомендован прием снотворных препаратов бензодиазепинового ряда (нитразепам, лоразепам, флунитразепам) за 30-40 мин до отхода ко сну.

При интрасомнических нарушениях (поверхностный сон, частые пробуждения, приводящие к недостаточному по качеству сну, сонливости, чувству неудовлетворенности сном) целесообразно применение длительно действующих препаратов (нитразепама, лоразепама, флунитразепама). Выбор лекарственного средства в пределах этого перечня определяется тяжестью нарушения сна. Начинают терапию с более мягкодействующих препаратов.

При раннем пробуждении также показаны снотворные с длительным действием. Хороший эффект обеспечивают свечи, так как вследствие более медленного всасывания лекарственный препарат начинает действовать через 3-5 ч. Применяют также средства короткого действия при пробуждении ночью. Для приема после пробуждения необходимо подобрать дозу препарата, обеспечивающего терапевтический эффект (часто это половина терапевтической дозы при приеме на ночь).

При нарушениях сна у больных с болевым синдромом эффективен золпидем, а также другие снотворные в сочетании с ненаркотическими анальгетиками в средних терапевтических дозах.

Барбитураты назначают в качестве снотворных средств за 30-60 мин до сна. Однако в последнее время их использование резко уменьшилось в связи с появлением агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Фенобарбитал в качестве снотворного средства практически не применяют. Барбитураты используют также, как седативные средства (1/3-1/5 и менее от снотворной дозы). Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом.

Пациентам пожилого и старческого возраста менее предпочтительно назначение барбитуратов. Производные бензодиазепина назначают в минимальных дозах с постепенным увеличением в комбинации с другими препаратами для усиления снотворного эффекта (например, с седативными средствами или анальгетиками). Побочные явления, вызванные применением снотворных средств, у них, как правило, более выражены и включают головокружение, снижение памяти и расстройство ориентации, что нередко ошибочно расценивается как проявления сенильной деменции. Таким образом, применение снотворных средств целесообразно лишь по показаниям. В процессе их применения следует пользоваться минимальными, но достаточными дозами препаратов, принимая их короткими курсами (в среднем в течение 3 недель).

Снотворные препараты бензодиазепинового ряда: нитразепам, лоразепам, флунитразепам При нарушениях сна у детей рекомендован прием на ночь двойной дозы седативных средств растительного происхождения или бромизовал. Назначение других препаратов, направленных на коррекцию нарушения сна, нежелательно.

Продолжительность терапии снотворными средствами определяется индивидуально. С назначением адекватной патогенетической и этиотропной терапии, рекомендовано соблюдение гигиены сна, направленной на выработку условного рефлекса на засыпание (отхождение ко сну в одно и то же время, теплая ванна, чтение перед сном).

Кроме прямых показаний, назначение снотворных препаратов целесообразно также и в некоторых других случаях:

• тошнота и рвота, вызванные химиотерапией. В этих случаях предпочтительнее применение лоразепама, который назначают через 6 ч и через 12 ч после приема химиопрепаратов, в дозе до 4 мг в сутки;
• эпилепсия (нитразепам (при малых припадках у детей), клометиазол);
• неврозы (лоразепам, нитразепам, эстазолам);
• купирование психомоторного возбуждения и беспокойства у пожилых больных (производные бензодиазепина в минимальных дозах);
• купирование синдрома абстиненции у больных хроническим алкоголизмом (препараты бензодиазепинового ряда);
• премедикация и при кратковременных хирургических вмешательствах (лоразепам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам);
• в качестве антигипоксантов и для снижения внутричерепного давления при отеке мозга (барбитураты).

Переносимость и побочные эффекты

При применении снотворных препаратов нередко наблюдаются постсомнические расстройства (чувство разбитости, сонливость утром, неудовлетворенность сном), более характерные для барбитуратов, реже – других снотворных с длительным действием. В случаях возникновения данных нарушений дозу снотворного препарата уменьшают или заменяют его средством с относительно коротким действием – зопиклон, золпидем, лоразепам, мидазолам, нитразепам, с одновременным приемом тонизирующих и психостимулирующих средств (кофеин – 100-200 мг, мезокарб – 5-10 мг, элеутерококк колючего корневища и т.д.).

Большинство снотворных средств в терапевтических дозах подавляют REM-сон, регулирующий личностную адаптацию. В случае отмены снотворного препарата возможен феномен отдачи – компенсаторное увеличение фазы быстрого сна с обилием сновидений и кошмарами. Особенно значительное подавление REM-сна отмечается при приеме барбитуратов. Зопиклон влияет на формулу сна меньше других снотворных средств.

Недостатком многих снотворных препаратов является также сравнительно быстрое (иногда через 2-4 недели) развитие толерантности к ним, приводящей к необходимости увеличения дозы или замены препарата. Нечувствительность к лоразепаму и флунитразепаму развивается сравнительно медленно. Развитие толерантности часто совпадает с возникновением зависимости, которая чаще проявляется к барбитуратам с эйфоризирующим действием. Резкая отмена препарата в таких случаях приводит к развитию абстинентного синдрома, проявляющегося чувством тревоги, страха, психомоторным возбуждением, иногда возникновением галлюцинаций, профузного пота, головных болей, желудочно-кишечных расстройств, мелкоамплитудного тремора, снижением артериального давления, рвотой и судорогами. Абстинентный синдром возникает через 1-10 суток после резкого прекращения лечения и продолжается в течение нескольких недель. В таких случаях возобновляют терапию препаратом в той же дозе с постепенной его отменой при улучшении состояния. В редких случаях показана дезинтоксикационная терапия. Для предупреждения развития абстинентного синдрома дозу снотворных средней продолжительности действия следует уменьшать постепенно: на 5-10% каждые 5-е сутки. Препараты с пролонгированным действием можно отменять быстрее. При использовании препаратов короткого действия, когда вероятность развития синдрома отмены наиболее велика, уменьшать дозу надо особенно медленно. При отмене барбитуратов рекомендуют ежедневно уменьшать дозу на количество, эквивалентное 3 мг фенобарбитала.

При приеме доксиламина возможно развитие холинолитических нарушений – сухость в полости рта, обострение глаукомы, задержка мочеиспускания при аденоме предстательной железы, при использовании других барбитуратов в больших дозах – гипотензивное действие.

Угнетение дыхания с уменьшением минутного объема дыхания на 10-15% провоцируется приемом барбитуратов, в частности фенобарбитала или нитразепама. Уменьшение диуреза возможно при использовании барбитуратов, вызывающих увеличение секреции вазопрессина и уменьшение кровоснабжения почек.

При приеме флуразепама нередко отмечается отек век, зопиклона – металлический привкус во рту.

Диспепсические нарушения (тошнота, редко рвота, диарея) возможны при приеме золпидема, зопиклона, триазолама, флуразепама, клометиазола.

При длительном лечении барбитуратами наблюдается токсическое влияние на паренхиматозные органы, иногда сопровождаемое развитием гепатита и дефицита фолиевой кислоты. Большие дозы барбитуратов могут обусловить тромбоцитопению (фенобарбитал в дозе более 0,45 г в сутки). При повышенных дозах или кумуляции барбитуратов, золпидема и флунитразепама отмечается нистагм, дискоординация движений и атаксия.

При приеме некоторых снотворных препаратов (мидазолам, золпидем) иногда после пробуждения некоторое время наблюдаются спутанность сознания, элементы гипомнезии.

Парадоксальные реакции (бессонница, возбуждение), как индивидуальная реакция, отмечаются при использовании флунитразепама. Препарат также обладает местнораздражающим действием и при внутриартериальном введении способен вызывать некроз. При внутривенном введении клометиазола существует опасность развития флебита.

При длительном приеме больших доз снотворных с медленным метаболизмом (большинство барбитуратов) возможна кумуляция препарата с развитием хронической интоксикации, проявляющейся вялостью, апатией, сонливостью или повышенной возбудимостью днем, снижением памяти и восприятия информации, головной болью, головокружением, тремором конечностей, в более тяжелых случаях дизартрией. Возможны галлюцинации, судороги, психомоторное возбуждение, нарушение функций печени, почек и сердца. У пациентов старческого возраста эти явления могут развиваться после первых приемов лекарственных средств. В этих случаях необходима отмена препарата (при зависимости от препарата дозу следует снижать постепенно) и назначение дезинтоксикационной, симптоматической терапии.

Явления бромизма при непереносимости брома могут наблюдаться при приеме бромизовала.

Барбитураты, золпидем и флунитразепам способны вызывать аллергические кожные реакции.

Прием барбитуратов во времени беременности увеличивает частоту развития новообразований у новорожденных и угнетение дыхания у плода.

Противопоказания и предостережения

Основными противопоказаниями к применению снотворных является повышенная чувствительность к препарату и/или его компонентам.

Снотворные препараты с длительностью действия более 6 ч, вызывающие постсомнические нарушения, не следует назначать пациентам, чья деятельность требует быстрой и адекватной реакции (водители транспорта, диспетчера и другие).

При миастении противопоказаны все снотворные средства, прежде всего с миорелаксирующим действием – барбитураты и такие производные бензодиазепина, как лоразепам, мидазолам, нитразепам.

Абсолютным противопоказанием для применения барбитуратов служит порфирия.

Тяжелые заболевания печени и почек также служат противопоказанием для применения многих снотворных средств, в частности барбитуратов и золпидема. При этом необходимо помнить об особой опасности применения препаратов с длительным действием при почечной недостаточности (они выводятся в неизмененном виде почками) и с коротким — при печеночной недостаточности (метаболизируются главным образом в печени).

При дыхательных нарушениях особенно опасно применение нитразепама, барбитуратов и золпидема. С осторожностью можно применять зопиклон.

Вследствие опасности уменьшения диуреза при сердечной недостаточности нежелательно назначение барбитуратов, а также мидазолама (так как он оказывает некоторое депрессорное действие на сердечно-сосудистую систему). При артериальной гипотензии нежелательно применение барбитуратов в больших дозах (обладают гипотензивным действием). Кроме того, во избежание опасности токсического воздействия на кровь барбитураты противопоказаны при инфекции и гипертермии. Барбитураты не следует назначать и пожилым пациентам, так как при применении этих препаратов даже в небольших дозах в пожилом возрасте возможно развитие психотических нарушений, беспокойства, возбуждения и нарушения сознания. Применение барбитуратов противопоказано также при синдроме гиперактивности у детей.

При склонности к задержке мочеиспускания, аденоме предстательной железы и глаукоме не рекомендуют применение препаратов с холинолитическим действием, в частности доксиламина.

Соматически ослабленным больным, при органическом поражении мозга и тяжелой депрессии противопоказано назначение мидазолама.

При склонности к наркомании или зависимости пациента от алкоголя не следует назначать снотворные, особенно барбитураты, бензодиазепины, метаквалон и другие снотворные, к которым чаще развивается пристрастие.

Во избежание тератогенного эффекта при беременности противопоказано применение производных бензодиазепина, барбитуратов, доксиламина, золпидема и зопиклона, в меньшей степени других снотворных. Прием снотворных средств, особенно барбитуратов, в более поздние сроки беременности может привести к угнетению дыхания плода. Не рекомендовано использование всех снотворных средств в период лактации.

Снотворные препараты, особенно с пролонгированным действием, не следует принимать водителям транспорта и пациентам, работа которых сопряжена со срочным принятием ответственных решений.

Механизм действия

Препараты группы барбитуратов оказывают свое действие преимущественно на уровне стволовых структур, производные бензодиазепина – лимбической системы и ее связей с другими структурами, обеспечивающими циклическую смену сна и бодрствования.

Анксиолитики бензодиазепинового ряда обладают анксиолитической, снотворной, седативной, противосудорожной, мышечнорасслабляющей и амнестической активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени – на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обусловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия является результатом активации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение патологической импульсации.

Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов обусловлен их взаимодействием с соответствующими бензодиазепиновыми рецепторами, являющиеся частью макромолекулярного комплекса ГАМКА-рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМКА-рецепторам и усиливают его тормозное действие. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. Наряду со снотворным действием производные бензодиазепина обладают транквилизирующим, антиневротическим, анксиолитическим действием, что нередко позволяет использовать их и с этой целью.

Как и бензодиазепины барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКд-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМКд-рецепторам, что приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, барбитураты нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых), оказывают антагонистическое действие в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.). Помимо этого, отмечается снижение внутриклеточного энергетического обмена в результате уменьшения активности митохондрий и угнетения углеводного обмена, что обуславливает антигипоксическое действие барбитуратов. Наряду со снижением возбудимости дыхательного центра, барбитураты уменьшают его чувствительность к физиологическому раздражителю (СО₂), что при повышении дозы препарата приводит к угнетению кардиореспираторной деятельности. Кроме того, барбитураты усиливают активность микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации других лекарственных средств, применяемых одновременно, что способствует снижению эффективности последних.

Наряду со снотворным эффектом, все препараты этой группы в небольших дозах оказывают седативное действие, нормализуют легкие формы вегетативной дисфункции. Противоэпилептическое действие свойственно золпидему, фенобарбиталу и производным бензодиазепина нитразепаму, флунитразепаму, клометиазолу, аналгезирующее – метаквалону, спазмолитическое – фенобарбиталу, антигистаминное действие свойственно доксиламину.

Источник